來源：藥融圈
意大利作為歐洲生物醫(yī)藥制造傳統(tǒng)強(qiáng)國，在制藥領(lǐng)域具有獨(dú)特的技術(shù)、產(chǎn)品和龐大的研發(fā)體系，尤其是在抗腫瘤、抗精神病等藥物的制造技術(shù)與產(chǎn)品在國際處于領(lǐng)先地位。2018年意大利正式趕超德國成為歐盟最大的制藥國，產(chǎn)業(yè)規(guī)模達(dá)312億歐元（德國300億歐元），占全球醫(yī)藥市場份額約3%。Menarini集團(tuán)作為意大利最大的醫(yī)藥企業(yè)，在歐洲制藥公司中更是位居前列，同時還是全球TOP50的藥企。
自20世紀(jì)九十年代以來，Menarini迅速擴(kuò)展了國際業(yè)務(wù)，1992年通過收購Berlin-Chemie進(jìn)入德國和中東歐市場；2011年收購英維達(dá)（Invida）集團(tuán)，鞏固Menarini在亞太市場的地位；2020年通過收購生物制藥公司Stemline Therapeutics進(jìn)入美國腫瘤市場。Menarini并未上市，所以無法評估其市值，根據(jù)官網(wǎng)披露的信息，公司2022年度收入41.55億歐元，分品類來看，藥品類營收高達(dá)94%，5%的營收來自診斷學(xué)，其余營收來自其他業(yè)務(wù)。
Menarini重點(diǎn)關(guān)注腫瘤學(xué)和傳染學(xué)，其產(chǎn)品線專注于創(chuàng)新藥物和技術(shù)，包括用于血液腫瘤和實(shí)體瘤的小分子和生物制劑。同時還投資于診斷學(xué)，以開發(fā)高速和高精度的儀器，用于臨床化學(xué)、糖尿病、免疫學(xué)、血液學(xué)、組織學(xué)和即時護(hù)理等各個領(lǐng)域的診斷。
Menarini能夠識別和開發(fā)專門針對腫瘤獨(dú)特分子或遺傳特征的癌癥治療方法，從而為患者提供更高的療效、更高的安全性，從而獲得更好的預(yù)后。
1、Tagraxofusp（獲批商品名：Elzonris）是一種靜脈注射的CD123定向細(xì)胞毒素，2018年獲批用于治療成人和2歲以上兒童BPDCN（母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤）患者，是首個獲批治療BPDCN的藥物，同時也是首個獲批的CD123靶向藥物。最早由Stemline Therapeutics研發(fā)，2020年Menarini收購該公司后獲得該產(chǎn)品。在歐洲，2021年1月，EMA批準(zhǔn)Tagraxofusp作為成人BPDCN患者一線治療的單藥療法。
CD123是存在于多種惡性腫瘤中的靶點(diǎn)，包括BPDCN，它包含重組融合到截短的白喉毒素（DT）有效載荷的人IL-3，經(jīng)過工程改造，使得IL-3取代天然DT受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。Tagraxofusp的IL-3結(jié)構(gòu)域?qū)⒓?xì)胞毒性DT有效載荷引導(dǎo)至表達(dá)CD123的細(xì)胞。內(nèi)化后，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白質(zhì)合成并誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。Elzonris的上市是BPDCN患者臨床治療向前邁出的重要一步，CD123在BPDCN和許多其他血液惡性腫瘤中表達(dá)，Elzonris是一種CD123靶向療法，該藥的批準(zhǔn)將為BPDCN患者提供一種新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。Tagraxofusp目前針對急性髓系白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病和骨髓纖維化的研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)2期。
2、2023年1月，FDA批準(zhǔn)Elacestrant（Orserdu）用于既往接受過至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在美國和歐洲由Menarini的全資子公司Stemline Therapeutics將Orserdu商業(yè)化，這也是FDA批準(zhǔn)的首個口服SERD（選擇性雌激素受體降解劑），在此之前，阿斯利康的氟維司群(fulvestrant)是唯一獲批上市的SERD靶向藥，但是只能肌肉注射。
Elacestrant 是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），經(jīng)評估可作為雌激素受體陽性 （ER+）/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的每日一次口服治療，也在轉(zhuǎn)移性乳腺癌疾病的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，單獨(dú)或與其他療法聯(lián)合使用。ELCIN是一項(xiàng)評估elacestrant對雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效的臨床試驗(yàn)2期研究，這些患者既往接受過一種或兩種激素治療，且既往未接受過細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制劑（CDK4/6I）治療。
ELEVATE是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)1b/2期研究，評估elacestrant聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑（alpelisib和依維莫司）和細(xì)胞周期通路抑制劑（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月發(fā)布的報告結(jié)果顯示這些療法與之前研究一致的可預(yù)測安全性。目前正在評估藥代動力學(xué)并確定每種組合的推薦臨床試驗(yàn)2期劑量。
ELECTRA正在評估elacestrant聯(lián)合abemaciclib治療ER+、HER2-乳腺癌患者，臨床試驗(yàn)1b期研究將確定該組合在患者中的推薦臨床試驗(yàn)2期劑量，而不考慮轉(zhuǎn)移部位。臨床試驗(yàn)2期研究將評估該組合在患有ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中的益處，因?yàn)檫@兩種化合物都已證明具有穿過血腦屏障的能力。2023年12月報告的結(jié)果包括臨床試驗(yàn)1b期的三個劑量隊(duì)列，三個隊(duì)列已經(jīng)完成且沒有患者出現(xiàn)劑量限制性毒性。
3、Nexpovio（塞利尼索）于2019年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，這些患者之前接受過至少四種治療，并且其疾病對其他幾種形式的治療具有耐藥性。EMA于2021年3月在歐洲批準(zhǔn)Nexpovio與以下藥物聯(lián)合治療：（1）硼替佐米和地塞米松用于治療至少接受過一種既往治療和聯(lián)合治療的成年多發(fā)性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用于治療成人多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者既往接受過至少四種治療，并且其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調(diào)節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體無效，并且在最后一次治療中顯示出疾病進(jìn)展。
Nexpovio 是一種核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑。XPO1可將多種蛋白質(zhì)從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，包括腫瘤抑制因子、癌基因和參與控制細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，它經(jīng)常被過度表達(dá)，其功能在幾種類型的癌癥中失調(diào)。通過抑制XPO1蛋白，腫瘤抑制蛋白在惡性細(xì)胞的細(xì)胞核中積聚，并降低驅(qū)動細(xì)胞增殖的致癌基因產(chǎn)物的水平，這最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和癌細(xì)胞凋亡而死亡。
4、SL-701是一種現(xiàn)成的全身（皮下）免疫療法，旨在指導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊某些惡性腫瘤（包括腦癌）的靶點(diǎn)。由三個短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）組成，靶向膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原并設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生抗原特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。目前正在研究SL-701用于治療復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，該研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)2期。
5、MEN1703是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的雙激酶抑制劑。FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITD）是急性髓系白血?。ˋML）患者最常見的遺傳病變之一，與預(yù)后不良相關(guān)。PIM激酶被認(rèn)為是FLT3抑制劑耐藥表型的主要驅(qū)動因素之一，它們在復(fù)發(fā)樣本中的抑制作用恢復(fù)了細(xì)胞對FLT3抑制劑的敏感性。MEN1703的活性譜也保證了在AML患者中進(jìn)行化合物研究，而不考慮FLT3畸變。目前正在研究MEN1703作為成人復(fù)發(fā)性/難治性AML患者的潛在治療藥物，該研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)2 期。
6、MEN1611是一種有效的、選擇性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，靶向α、β和γ異構(gòu)體，同時保留δ異構(gòu)體。PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程，如增殖、生長、凋亡和細(xì)胞骨架重排，各種類型的癌癥被認(rèn)為對PI3K/Akt通路信號傳導(dǎo)“上癮”，因此抑制PI3K是對抗癌癥的有效治療策略。
目前正在研究MEN1611作為PIK3CA突變、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的潛在治療方法，這些患者對伊立替康、奧沙利鉑、5-FU和含抗EGFR的治療方案無反應(yīng)。也在研究MEN1611作為PIK3CA突變、HER2陽性、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的潛在治療方法，這些患者基于抗HER2的治療無反應(yīng)。
7、MEN1309是一種ADC，由全人源IgG1抗體通過可裂解的連接子與細(xì)胞毒性劑（美登素衍生物，DM4）偶聯(lián)而成，具有抗腫瘤活性，目前正在研究作為實(shí)體瘤患者的潛在治療方法。靶抗原CD205在多種實(shí)體癌細(xì)胞和血液癌細(xì)胞中高度表達(dá)，一旦MEN1309結(jié)合其靶標(biāo)，MEN1309/CD205復(fù)合物在抗原表達(dá)細(xì)胞中快速內(nèi)化，在那里它可以發(fā)揮其細(xì)胞毒性活性。
8、FELEZONEXOR（SL-801）是一種新型的口服小分子可逆XPO1抑制劑，目前正在開發(fā)作為實(shí)體瘤患者的潛在治療方法。
9、SL-901是一種口服小分子PI3K和DNA-PK抑制劑，已證明對PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已顯示出針對多種腫瘤類型的臨床前活性，目前正在進(jìn)行針對實(shí)體瘤患者的研究進(jìn)行到臨床試驗(yàn)1期。
10、2024年1月5日，美納里尼集團(tuán)與其全資子公司Stemline Therapeutics，和臨床階段的人工智能（AI）驅(qū)動的生物科技公司英矽智能達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)許可協(xié)議。美納里尼將獲得ISM5043的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，這是由英矽智能人工智能平臺輔助設(shè)計(jì)和開發(fā)的一種靶向KAT6的新型小分子抑制劑，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌癥的治療。
抗感染藥物
Meropenem+Vaborbactam（美羅培南+韋博巴坦）是碳青霉烯類和新型硼酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑A類和C類絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶的固定劑量組合，專門用于抑制耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE），包括產(chǎn)生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的細(xì)菌。美羅培南通過抑制必需青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖細(xì)胞壁合成，從而發(fā)揮殺菌活性。韋博巴坦與β-內(nèi)酰胺酶形成共價加合物，對β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的水解穩(wěn)定。美羅培南/韋博巴坦已被美國和歐盟批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜尿路感染（cUTI），包括急性腎盂腎炎。在歐洲，它也被批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染（cIAI）和醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（HABP），如呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎（VABP）。
德拉沙星是一種陰離子氟喹諾酮類藥物（FQ），與其他氟喹諾酮類藥物相比，具有更好的特性和安全性。它通過平衡抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組所需的細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶II）發(fā)揮作用。目前已在美國和歐盟獲批用于治療成人急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）；在美國用獲批于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在歐盟被批準(zhǔn)用于治療CABP。
奧利萬星是一種半合成的糖肽類抗生素，其半衰期較長，可在3小時內(nèi)靜脈滴注單劑量（1200 mg）。它有三種作用機(jī)制：（1）通過與肽聚糖前體的莖肽結(jié)合，抑制細(xì)胞壁生物合成的轉(zhuǎn)糖基化（聚合）步驟；（2）通過與細(xì)胞壁的肽橋接片段結(jié)合，抑制細(xì)胞壁生物合成的轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）步驟；（3）破壞細(xì)菌膜完整性，導(dǎo)致去極化、透化和快速細(xì)胞死亡。目前已在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)，用于治療成人急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI），同時也在開發(fā)一種新的奧利萬星制劑，新型制劑有利于藥物溶液的重組，并可在更短的時間內(nèi)給藥。
2023年6月底，Menarini旗下第二代非鎮(zhèn)靜性的長效抗組胺藥物力敏能（比拉斯汀片）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。進(jìn)入中國市場十余年，Menarini在中國醫(yī)藥市場的份額逐年增加，在多個治療領(lǐng)域收到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。同時Menarini也在不斷加大對中國市場的投資力度，將創(chuàng)新藥物引入中國，在華布局產(chǎn)品管線涵蓋多個領(lǐng)域，在未來相信其可以更好的挖掘中國市場發(fā)展?jié)摿Α?/span>
