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有機(jī)合成一代宗師——K. C. Nicolaou教授

發(fā)布時間:2021-09-01

在眾多杰出的有機(jī)全合成化學(xué)家當(dāng)中,K. C. Nicolaou 無疑是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。因?yàn)槊质鬃帜缚s寫為K.C.N.,故調(diào)皮者稱之為有機(jī)化學(xué)界的“西毒”(KCN)。

凌晨捷報
1994年某天凌晨,睡夢中的Nicolaou被電話吵醒,是他的學(xué)生打來的?!罢埬鷦?wù)必現(xiàn)在來實(shí)驗(yàn)室!”“我很困,有事不能等天亮嗎?”對方的聲音焦急而興奮:“也許,我們合成了taxol(紫杉醇)!”Nicolaou一下子睡意全無:“我5分鐘內(nèi)趕到!”,

據(jù)說,2個小時后論文寫好寄出。15年后,再次回憶起這一幕,Nicolaou臉上依然浮現(xiàn)著幸福的微笑,而當(dāng)年那個半夜打出電話的學(xué)生就是當(dāng)今國內(nèi)的全合成大牛、北京大學(xué)楊震教授。在Nicolaou眼里,這個需要與毒性試劑密切接觸、需要面對無數(shù)次失敗的工作,雖然枯燥卻充滿樂趣。

K . C. Nicolaou課題組的Taxol合成團(tuán)隊(duì)

上世紀(jì)80年代初,人們發(fā)現(xiàn)從太平洋紫杉樹皮中提取的紫杉醇有很好的抗癌療效,但這種天然產(chǎn)物產(chǎn)量極為有限,紫杉醇的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)也特別復(fù)雜,使得紫杉醇的全合成工作特別困難,引起世界眾多有機(jī)化學(xué)家的興趣。當(dāng)時世界各大公司、著名的研究室,都在紛紛競爭來實(shí)現(xiàn)這個分子的全合成。1992年楊震在香港中文大學(xué)黃乃正院士的推薦下來到美國斯克利普斯研究所追隨當(dāng)時合成化學(xué)界的一代宗師尼克勞(Nicolaou)教授讀博,也正好趕上這個末班車。

后共有30多個研究組參與研究,化學(xué)家們投入大量人力和財力進(jìn)行了幾十萬次實(shí)驗(yàn),實(shí)屬罕見。而Nicolaou教授指導(dǎo)下紫杉醇合成的成功,在有機(jī)化學(xué)和抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域意義非凡。1994年2月17日,Nature雜志首先報道了taxol的全合成。


Nature1994367, 630)

Nicolaou課題組的Taxol合成策略如下:通過DA反應(yīng)構(gòu)建了A環(huán)和C環(huán)兩個六元環(huán),然后先通過Shapiro反應(yīng)連接AC兩個片段,最后通過MuMurry反應(yīng)關(guān)上八元環(huán)。這是一則非常精彩的全合成,是K. C. Nicolaou教授的經(jīng)典作品之一,楊震這個名字也因此被很多人熟悉起來。


取得這個成就足以令人自豪,不過,Nicolaou依然醉心于事業(yè)。過去的30多年,Nicolaou教授以其驚人的毅力、膽略和勇氣合成了眾多結(jié)構(gòu)新穎的復(fù)雜天然產(chǎn)物,,例如兩性霉素B(Amphotericin B)、西羅莫司(Sirolimus)、紫杉醇(Taxol)、萬古霉素(Vancomycin)等等。其中每一個分子合成中的精妙之處都體現(xiàn)了Nicolaou教授在全合成化學(xué)領(lǐng)域的極深造詣。他的科學(xué)精神始終鼓舞著新一代合成化學(xué)家滿懷激情地投身到全合成化學(xué)的研究行列。


K. C. Nicolaou教授。圖片來源:Rice University


Nicolaou 教授簡介

K. C. Nicolaou教授,全名Kyriacos Costa Nicolaou。1969-1972年,以第一名的榮譽(yù)在Bedford College獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位;1972-1973年,獲得英國University College博士學(xué)位, 師從F. Sondheimer教授和P. J. Garratt教授;1972-1973年,他在哥倫比亞大學(xué)進(jìn)行博士后研究,師從E. J. Kazt教授;1973-1976年,在哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究,師從諾貝爾獎獲得者 E. J. Corey教授。先后在賓夕法尼亞大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)、斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)任職教授。2013年起,Nicolaou教授轉(zhuǎn)到美國萊斯大學(xué)(Rice University)任職。被選為美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國科學(xué)發(fā)展促進(jìn)會會士、雅典科學(xué)院外籍院士等,獲得了非常非常多的化學(xué)領(lǐng)域獎項(xiàng),如 2016年沃爾夫化學(xué)獎(Wolf Prize in Chemistry)、2005年阿瑟?C?科普獎(Arthur C. Cope Award)、2002年四面體獎(Tetrahedron Prize)、美國化學(xué)會獎(ACS Award)等。


多年后的E. J. Corey教授和K. C. Nicolaou教授

Nicolaou的童年
這位科學(xué)界的巨匠,有一段并不平坦的成長歷程。1946年,Nicolaou 出生在塞浦路斯,作為家里最大的孩子,K.C.Nicolaou教授很小就開始干農(nóng)活,他種橘子、種檸檬,有時候還送牛奶。后來,15歲的他離開家來到大城市,在叔叔家的面包店打工。少年的他學(xué)會了做各式面包,長條的,小的,也在叔叔的支持下完成了高中學(xué)業(yè)。從小就喜愛學(xué)習(xí)的他,在高中階段遇到了對他一生影響重大的化學(xué)老師?!八莻€博士,非常聰明、勤奮,對16歲的我激勵很大。我當(dāng)時就想長大后要成為他那樣的人?!盞.C.Nicolaou教授回憶道。
后來K.C.Nicolaou教授拿到獎學(xué)金得到了去英國念大學(xué)的機(jī)會,他非常珍惜?!爱?dāng)時我英語并不流利,于是我一邊練習(xí)語言,一邊在快餐店打工。我炸過薯?xiàng)l和魚,那時我每星期要做9次兼職?!本褪窃谶@樣的情況下,K.C.Nicolaou教授完成了大學(xué)學(xué)業(yè),并堅(jiān)持不懈,步步深造,終成大家。


19歲的Nicolaou

2013年,K.C.Nicolaou教授在接受重慶大學(xué)采訪時表示,“我覺得我的經(jīng)歷可以告訴現(xiàn)在的年輕人,找到一個適合你的東西,然后堅(jiān)持下去,才會有所成就?!碑?dāng)記者請K.C.Nicolaou教授對青年學(xué)子,特別是家庭貧困的學(xué)子提點(diǎn)建議時,他想了想說了這么一段話:“我自己的個人經(jīng)歷就是一個好例子,在大學(xué)里你可以做兼職,一般學(xué)校也會給你提供一些幫助,但自身一定要勤奮、努力。我的經(jīng)歷希望對這些青年學(xué)子有幫助?!盞.C.Nicolaou教授還表示,他本人也可以為重大的貧困學(xué)子提供幫助,例如為他們買英文原版專業(yè)書。


“桃李滿天下”

在這些年里,Nicolaou教授培養(yǎng)了數(shù)以百計的優(yōu)秀化學(xué)家,他們在多個國家的企業(yè)界及學(xué)術(shù)界任職,不少做出了相當(dāng)杰出的貢獻(xiàn),老先生可以說是真正的“桃李滿天下”,包括Scripps的Phil S. Baran、哥倫比亞大學(xué)的Scott Snyder、普林斯頓大學(xué)的E. J. Sorensen、九州大學(xué)藥學(xué)院的Takashi Ohshima等。國內(nèi)的有北大化學(xué)院的楊震教授、香港科技大學(xué)戴偉民教授、清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰教授、上海有機(jī)所的李昂研究員和湯文軍研究員、浙大化學(xué)系的丁寒鋒教授、陜西師范大學(xué)的楊俊教授、華東師范大學(xué)化學(xué)系的姜雪峰教授等。




經(jīng)典永流傳

Nicolaou教授作為第一作者或合作者擁有超過1400多篇科研文章、綜述文章、書本章節(jié),專利,多本專著。有機(jī)合成化學(xué)人士必讀的一篇綜述。是《The art of science of total synthesis》,這篇綜述寫于2000年,由K. C. Nicolaou教授及其弟子D. Vourloumis、N. Winssinger以及Phil S. Baran撰寫,長達(dá)78頁,回顧了整個天然產(chǎn)物全合成的發(fā)展史,并為新時期的天然產(chǎn)物全合成做出了展望。


《Classics in Total Synthesis I-III》(譯為《全合成中的經(jīng)典》)、《Molecules that Changed the World》(譯為《改變世界的分子》)是Nicolaou教授的得意之作,在有機(jī)化學(xué)界廣為傳播。


《全合成中的經(jīng)典》三部曲


《改變世界的分子》

一本好書決定一個人的研究方向 
2009年的時候,Nicolaou曾應(yīng)邀至藥明康德做了一場講座,當(dāng)時不少人一直站到講座結(jié)束還舍不得離開。Nicolaou向年輕的科研人員展示了多種最具挑戰(zhàn)性的生物活性天然產(chǎn)物的合成方法及戰(zhàn)略,重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了在復(fù)雜的天然產(chǎn)物合成過程中新的催化過程及級聯(lián)序列的設(shè)計與開發(fā)。針對提問,他一一回答,現(xiàn)場氣氛輕松,沒有想象中的拘謹(jǐn)和嚴(yán)肅。
好問、勤奮的中國年輕人給他留下了深刻的印象,他的研究組里也不乏中國學(xué)生的身影。Nicolaou毫不掩飾對他們的贊美:“他們問了很多很好的問題,很聰明,對科學(xué)充滿熱情,用心思考。”Nicolaou告誡年輕學(xué)生,首先要發(fā)現(xiàn)己之所長,發(fā)現(xiàn)自己的潛能,剩下的就是投入激情、努力和奉獻(xiàn)精神。
一名大四學(xué)生無意中看到了它,很感興趣,“書非借不能讀也?!庇谑沁@個學(xué)生把全書復(fù)印了一遍,每天堅(jiān)持看,后來發(fā)現(xiàn)少了1頁。“不能接受,一定要補(bǔ)全!”經(jīng)過艱難的搜索,這個學(xué)生好不容易復(fù)印到了散失的那頁。后來,他又從圖書館復(fù)印了《Classics in Total Synthesis II》。認(rèn)真看完便決定自己讀研的方向就是“全合成”。他在博客里寫道:“別看書上寫出來的是那么簡單而有邏輯,其實(shí)那都是建立在無數(shù)次失敗、無限的知識基礎(chǔ)、非常邏輯的分析上得到的最后結(jié)果。我有多少知識?有多少邏輯性?能承受幾次失敗?雖有壓力,我的興趣依然沒變?!?/span>
一本書,就這樣決定了一個學(xué)生的研究方向。
最欣賞阿基米德,也非常敬佩伍德沃


Nicolaou在2003年發(fā)表于Org. Biomol. Chem(DOI: 10.1039/B301552C )上的一篇Profile說:我最欽佩的科學(xué)家是定義原子理論的Demokritos和在許多領(lǐng)域都是真正天才的阿基米德。但是我也非常敬佩在全合成領(lǐng)域的杰出大師伍德沃德(RB Woodward)。我的尊敬和敬意也延伸到我的導(dǎo)師身上,他們向我展示了教育和研究的全部內(nèi)容以及如何將火炬?zhèn)鬟f給下一代。


“不怕實(shí)驗(yàn)室有毒的化學(xué)試劑,因?yàn)槲?strong style="margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">有長壽基因”



Janssen prize for CREATIVITY IN ORGANIC SYNTHESIS

在Nicolaou看來,每合成一個分子都需要做立體分子模型。這些或長或短、或直或彎的分子模型,就像一個個藝術(shù)品。有機(jī)全合成化學(xué)以其嚴(yán)謹(jǐn)性和精確性成為一門完美的藝術(shù)科學(xué),Nicolaou就是這個領(lǐng)域的藝術(shù)家。
全合成工作是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?,但Nicolaou并非不茍言笑之人。整個采訪過程充滿笑聲,這個可愛的老人會拿起筆,在記者的采訪本上認(rèn)真寫下復(fù)雜化合物的英文名。他還告訴記者,自己的祖母活了110歲,他有長壽基因,因此不懼怕實(shí)驗(yàn)室里那些粘著骷髏頭標(biāo)志的化學(xué)試劑


大約1950年,年僅4歲的KC與他的弟弟和家人站在祖母面前

總之,Nicolaou教授對復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成化學(xué)的提升和發(fā)展做出了杰出的貢獻(xiàn),當(dāng)今世界,像Nicolaou教授這樣對化學(xué)、生物學(xué)以及藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展做出如此巨大貢獻(xiàn)的科學(xué)家的確為數(shù)不多。由于他的不懈努力,有機(jī)全合成化學(xué)正在其它的化學(xué)領(lǐng)域、生物學(xué)領(lǐng)域和藥物學(xué)領(lǐng)域扮演著愈來愈重要的角色。



(來源:《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 》《重慶大學(xué)報》,X-MOL資訊、有機(jī)化學(xué)網(wǎng),如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除)