圖片來自Nature Nanotechnology, 2019, doi:10.1038/s41565-019-0485-z。
有限的納米藥物外滲到腫瘤組織中，升高的腫瘤間質(zhì)液壓力，緊密堆積的腫瘤細(xì)胞和致密的細(xì)胞外基質(zhì)阻止從血管周圍區(qū)域到遠(yuǎn)端細(xì)胞的分子擴(kuò)散。尺寸高達(dá)100 nm的納米藥物甚至受到更多限制。比如，阿霉素脂質(zhì)體（Doxil，即聚乙二醇化的阿霉素脂質(zhì)體）具有比游離的阿霉素更高的腫瘤內(nèi)積聚，因而在外滲時(shí)嚴(yán)重受限于血管周圍區(qū)域，從而導(dǎo)致較低的療效。調(diào)整納米藥物的大小和其他性質(zhì)可以在一定程度上改善腫瘤滲透；然而，由于體積龐大的納米藥物通過致密的細(xì)胞外基質(zhì)借助腫瘤間質(zhì)液壓力梯度進(jìn)行的被動(dòng)擴(kuò)散保持不變，療效通常仍然較低。
在一項(xiàng)新的研究中，在受到內(nèi)皮細(xì)胞穴樣內(nèi)陷（caveolae）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis）的啟發(fā)下，來自中國浙江大學(xué)、中國藥科大學(xué)、北京化工大學(xué)和美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員提出除了通過增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)進(jìn)行納米藥物被動(dòng)積聚外，內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞作用可能會(huì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)納米藥物穿過毛細(xì)血管壁進(jìn)入腫瘤組織。此外，這種依賴ATP的轉(zhuǎn)胞吞作用過程也可以繞過上面提及的被動(dòng)擴(kuò)散屏障，讓納米藥物在整個(gè)腫瘤中積極滲透，從而到達(dá)遠(yuǎn)端細(xì)胞。
陽離子化可以有效地誘導(dǎo)吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用并促進(jìn)納米載體穿透多個(gè)細(xì)胞層。盡管陽離子電荷經(jīng)常誘導(dǎo)調(diào)理作用和納米藥物從血液中快速清除，但是一種實(shí)現(xiàn)體內(nèi)陽離子化觸發(fā)的納米藥物滲透到腫瘤中的有效策略是在含有管腔的內(nèi)皮細(xì)胞表面上或者在進(jìn)入腫瘤血管周圍之后，讓納米藥物陽離子化，同時(shí)在血液循環(huán)期間保持納米藥物中性或略帶陰離子。
雖然pH引發(fā)的電荷逆轉(zhuǎn)已被用來讓腫瘤中的納米藥物產(chǎn)生陽離子電荷，但是由于與管腔區(qū)室和血管周圍區(qū)室相關(guān)的生理中性pH的存在，這種效果通常也是有限的。即使對(duì)于這些腫瘤區(qū)域，略帶酸性的微環(huán)境通常與腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)相距100–200 μm。
在各種人類腫瘤中，膜γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）在內(nèi)皮細(xì)胞的外表面上和位于血管周圍的代謝活躍的腫瘤細(xì)胞外表面中過表達(dá)。GGT切割γ-谷氨酰胺，因此已用于熒光探針和藥物前體的腫瘤特異性激活。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員展示了一種具有較長血液循環(huán)時(shí)間的兩性離子聚合物-藥物偶聯(lián)物（zwitterionic polymer–drug conjugate）。一旦接觸腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞或者外滲到與腫瘤細(xì)胞接觸的血管周圍區(qū)域，這種偶聯(lián)物遭受GGT介導(dǎo)的陽離子化，這就導(dǎo)致快速的穴樣內(nèi)陷介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和轉(zhuǎn)胞吞作用，從而能夠發(fā)生跨內(nèi)皮和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，并且在整個(gè)腫瘤組織中相對(duì)均勻地?cái)U(kuò)散，因而顯著提高治療效果。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Nanotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Enzyme-activatable polymer–drug conjugate augments tumour penetration and treatment efficacy”。
這些研究人員證實(shí)GGT反應(yīng)性陽離子化聚合物-藥物偶聯(lián)物（比如PBEAGA-CPT和PEAGA-CPT）通過癌細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)行活躍地腫瘤滲透，從而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的抗癌療效。特別地，GGT催化的PBEAGA-CPT陽離子化觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的快速外滲和有效的轉(zhuǎn)胞吞作用，并因而導(dǎo)致PBEAGA-CPT高效地進(jìn)行腫瘤滲透。因此，PBEAGA-CPT能夠根除較大的大約500立方毫米的腫瘤，并且顯著地延長攜帶原位胰腺瘤的小鼠的存活期。
這種生物反應(yīng)性藥物遞送策略可能經(jīng)進(jìn)一步擴(kuò)展后用于設(shè)計(jì)基于生理信號(hào)治療多種疾病的治療性聚合物。（生物谷 Bioon.com）